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新冠病毒COVID-19相关的肝损伤:诊治与挑战

《柳叶刀-胃肠病学和肝脏病学》(The Lancet Gastroenterology & Hepatology)于3月4日在线发表国家感染病临床研究中心王福生院士团队的评论    。文中讨论肝脏功能受SARS-CoV-2感染的情况 ,并分享COVID-19相关肝损伤的诊治与挑战。


2019年12月 ,中国武汉爆发了一种威胁全球人类健康的新型冠状病毒(也称严重急性呼吸综合征冠状病毒2(SARS-CoV-2) ,之前为2019-nCoV)。截止2020年3月1日  ,据世界卫生组织报告全球确诊的2019冠状病毒病(COVID-19)病例已达87,137例,主要爆发地为中国武汉。尽管COVID-19患者呈急性发作并且可自愈 ,但这种疾病也可致命  ,死亡率约为3%[1] 。病情严重的患者可因大量肺泡损伤和进行性呼吸衰竭死亡[2]。

SARS-CoV-2与SARS-CoV的基因组序列相似度为82%   ,与中东呼吸综合征冠状病毒(MERS-CoV)的基因组序列同源性为50% ,这三种冠状病毒均可引起严重的呼吸系统疾病 。据报道,60%以上的SARS患者存在肝功能损害[3],而MERS-CoV感染的患者也被报道存在肝功能损害[4]。

目前为止 ,至少有7个相对大规模的病例研究报告了COVID-19感染患者的临床特征[1,5-10]。结合解放军总医院第五医学中心的现有病例和数据,尊龙凯时人生就是搏将在本文中讨论肝脏功能受新冠病毒感染的情况 。数据表明 ,2%-11%的COVID-19患者具有肝脏基础疾病,14%-53%的进展期COVID-19患者丙氨酸转氨酶(ALT)和天冬氨酸转氨酶(AST)水平升高【见表】 。严重COVID-19患者的肝功异常发生率更高 。Huang等[5]在《柳叶刀》杂志上报道了在重症监护室(ICU)中接受治疗的13名COVID-19患者  ,其中8名患者(占比62%)AST升高 ,在28名不需要ICU监护治疗的对照组患者中  ,仅有7名患者(占比25%)AST升高 。此外,另一项大样本队列研究报告了来自31个省/市/自治区552家医院的1099名COVID-19患者 ,其中重症患者的转氨酶水平也高于非重症患者[1] 。在另一项研究中,8名亚临床期COVID-19患者(即临床症状出现之前)AST升高的发生率明显低于诊断明显的临床期患者[8]。因此,严重COVID-19患者的肝损伤较轻症患者更为普遍。

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冠状病毒感染者肝损害的直接原因可能是病毒感染了肝脏细胞。约2%-10%的COVID-19患者出现腹泻症状,在其粪便和血液样本中检测到SARS-CoV-2的核酸[11] ,这一发现提示病毒可能通过消化道或血液循环侵袭肝脏。SARS-CoV-2和SARS-CoV均通过与血管紧张素转换酶2(ACE2)受体结合进入靶细胞[7],复制后感染上呼吸道和肺组织细胞  ,随后患者开始出现临床症状和体征。在SARS患者的病理学研究证实了病毒存在于肝组织中 ,但由于病毒滴度相对较低   ,并未检测到病毒包涵体[3]。此外  ,MERS患者的肝组织中未检测到病毒颗粒[4]  。现有的COVID-19病例研究尚未报道谷氨酰转肽酶(Gamma-glutamyltransferase, GGT) ,它是一种诊断胆管细胞损伤的生物标志物 ,我中心研究发现56例COVID-19患者住院期间有30例(54%)出现GGT升高(未发表)。此外,56例患者中有1例(1.8%)在住院期间碱性磷酸酶(alkaline phosphatase, ALP)水平升高 。一项初步研究(未经同行评审)表明 ,ACE2在胆管细胞上高表达[12] ,这提示SARS-CoV-2可能直接与ACE2阳性的胆管细胞结合 ,从而导致肝功能失调 。然而,我中心对一例COVID-19死亡患者肝组织的病理分析结果显示,其肝脏中并未发现病毒包涵体[13] 。

肝损伤也可能是药物的肝脏毒性所致,这解释了不同队列研究中肝脏损伤的发生率存在的较大差异 。此外,免疫介导的炎症 ,如细胞因子风暴和肺炎相关的缺氧,也可能导致COVID-19危重患者的肝损伤  ,甚至发展成肝衰竭 。

轻度COVID-19患者的肝损伤通常是可逆的   ,无需任何特殊治疗即可自愈  。当出现严重的肝损伤时,尊龙凯时人生就是搏会给这些病人服用保肝药物。

慢性肝脏疾病已成为全球主要疾病负担之一。在中国约有三亿人患有肝脏疾病,如慢性病毒性肝炎 、非酒精性脂肪肝 、酒精肝等   。由于患病人数众多 ,COVID-19感染对肝脏情况的潜在影响需要得到仔细研究。然而 ,在COVID-19的研究中 ,并未对患者的基础肝脏疾病状况进行仔细评估,也未研究基础肝脏疾病与COVID-19疾病进程之间的关系 。对于COVID-19患者而言     ,免疫系统功能障碍,诸如低淋巴血症 、CD4 T细胞数量降低、细胞因子水平异常(包括细胞因子风暴)等是很常见的症状,这些指标可能与疾病严重程度及患者死亡率密切相关。对处于免疫耐受期或长期接受核苷类似物治疗的慢乙肝患者 ,感染SARS-Cov-2后病毒持续复制与肝脏损伤之间的关系有待进一步研究。在同时患有自身免疫性肝病和COVID-19的患者中,使用糖皮质激素对疾病进程的影响仍不明确 。鉴于ACE2受体在胆管细胞上也有表达    ,感染SARS-CoV-2是否会加剧原发性胆汁性胆管炎患者的胆汁郁积,或导致患者ALP及GGT增高等 ,都需要医生予以关注。此外,由于患有肝硬化或肝癌的患者免疫功能低下  ,他们可能对SARS-CoV-2更加易感。感染COVID-19对这些患者原发肝脏疾病的严重性   、死亡率及并发症(继发感染  、肝性脑病   、上消化道出血、肝衰竭等)的影响还需要在更大的临床研究队列展开研究 。

患有晚期肝脏疾病 ,特别是年长且存在其他合并症的患者,他们的免疫功能愈发低下  。这些存在基础病的患者在感染COVID-19后需要密集监测临床指标 ,或针对患者情况制定个性化治疗方案  。后续研究中需要对COVID-19感染导致肝脏损伤的原因  ,及肝脏相关基础疾病对COVID-19治疗效果及临床转归的影响多加关注



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